的战略目标差别甚大，就连颇为乐观的教皇保罗三世也无法掩饰这些分歧。威尼斯参战的目的是保护自己在地中海东部的领地。对查理五世而言，海上边界到西西里为止，他对威尼斯在更东方的利益不感兴趣。
后来有研究者认为，多里亚之所以行动这么缓慢，很可能是皇帝的授意。对多里亚而言，双方之间的互不信任几乎是公开的，这源于热那亚和威尼斯之间的宿怨。总之，这一切都很不吉利！许多威尼斯的有识之士忧心忡忡，他们不看好未来的战局。也许，欧洲人很可能会遭遇史无前例的大败。
九月初，舰队终于出航，寻找与巴巴罗萨决战的机会。他们拥有数量优势，391艘重型风帆战船和170艘快速帆船，而敌人只有200艘新式的风帆战舰和50艘快速帆船。但是土耳其人藏在了希腊西海岸的一个小海湾——普雷韦扎湾，得到了岸基大炮的良好保护。
将近三周时间里，神圣联盟舰队封锁了普雷韦扎，但无法引蛇出洞，并且天气渐渐寒冷起来；多里亚担心暴风会摧毁他的舰队。9月27日晚，他决定起锚撤退。就在此时，一直严密观察战局的巴巴罗萨看到他的机会来了。多里亚和巴巴罗萨在地中海的猫鼠游戏已经玩了好多年，现在一决雌雄、夺取海权的时刻到来了。
9月28日是个狂风怒号的秋日。土耳其人出动作战时，外海的基督教舰队非常分散；各国的小舰队混杂在一起，风帆战舰和快速帆船也乱糟糟的，缺乏协调。为了夺回在中东的市场，求战心切的威尼斯人高呼“战斗！战斗！”挂起全部的风帆向前冲。
多里亚却令人无法理解地将自己的船队留在后方，只进行远距离的炮击。冲在最前面的威尼斯人的帆船城南孤军奋战，他们和奥斯曼帝国巴巴罗萨的舰队打的不可开交。双方的火力相当，但孤军奋战的威尼斯人寡不敌众，面对多出一倍的土耳其战舰，威尼斯人的舰队虽然表现得非常英勇。但整个白天被土耳其人打得惨不忍睹。
令人难以置信的是，自始至终，西班牙人多里亚没有支援他们，只是在远处放炮，这炮声听起来如此刺耳，威尼斯人这时候终于明白自己上当了！当夜幕降临、风向转变时，威尼斯人放弃了战斗，开始撤退，并熄灭了自己的船尾灯笼，以阻止敌人的追击。
土耳其的舰队司令巴巴罗萨获得了一场著名的胜利，班师回朝。后世的史学家卡迪布·切莱比如此写道：“那天上午和日落之间进行的战斗，此前在海上从未有过。苏莱曼得到捷报后，当众宣布了胜利的消息，所有在场的人都站立起来，向真主表达了感恩和赞美。海军司令巴巴罗萨得到命令，向主要军官支付十万金币的赏金，向全国各地发送捷报，并在所有城镇公开宣布这个喜讯。”
这场失败，对神圣联盟的心理打击是巨大的。基督徒完全被敌人的策略压倒了。基督徒的损失主要在威尼斯人的舰队。多里亚至始至终没有支援威尼斯人，这令威尼斯共和国上上下下都火冒三丈。他们感到，热那亚的海军司令要么是背叛了他们，要么是险恶地刻意为之，要么是懦弱怯战。
没有人知道这是为什么？多里亚或许是对这场战事并不十分热心，或许是看到敌人的航海技术超过自己，于是选择撤退，以减少自己舰队的损失。巴巴罗萨很可能是一开始就占了上风；他安全地躲在普雷韦扎湾内，可以选择对手处于不利风向的时刻发起进攻，但两人之所以没能决一死战，或许还有别的因素在起作用。总之，威尼斯人被自己人坑得十分彻底。
那么真实的原因是什么呢？在此之前，查理五世没能在突尼斯消灭巴巴罗萨，于是他的资深参谋胡安·克鲁士伯爵给他出了个阴招。1547年，胡安·克鲁士伯爵开始秘密地与这位苏丹的海军司令谈判，引诱他弃暗投明，而就在战役前夜，这些协商仍在进行中。
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